Wirkmechanismus

Der Bedarf an neuen Therapien zur Senkung der Blutcholesterinwerte ist ungebrochen. Große Hoffnungen ruhen auf PCSK9-Inhibitoren, einer neuartigen Wirkstoffklasse zur Verringerung des LDL-Cholesterins (Low density Lipoprotein-Cholesterin). Monoklonale Antikörper gegen PCSK9 versprechen einen großen Fortschritt im Lipid-Management.

PCSK9 und seine Bedeutung für den LDL-Stoffwechsel

Das Enzym PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin type 9) ist ein von den Hepatozyten sezerniertes Protein, das an der Regulierung der LDL-Rezeptoranzahl beteiligt ist. Erstmals beschrieben wurden PCSK9 und seine Funktion im LDL-Stoffwechsel im Jahr 2003. PCSK9 bindet an den Komplex aus LDL-C und LDL-Rezeptor und bewirkt die Degradation des Rezeptors zusammen mit seinem Liganden. Ein Rezeptor-Recycling ist dadurch unterbunden.

Ein innovativer Wirkansatz zur LDL-C Senkung

Die ersten monoklonalen Antikörper gegen das Protein PCSK9^1,2 erhielten 2015 die Zulassung in Europa.³ Die Neutralisation von PCSK9 führt zu einer gesteigerten Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche. Da der Serumspiegel von LDL-Cholesterin zum großen Teil von der Zahl der LDL-Rezeptoren abhängt, verursachen PCSK9-Antikörper eine drastische Reduktion des LDL-Cholesterins im Blut. Diese Antikörper greifen also an einem zentralen Punkt in den Cholesterinstoffwechsel ein und simulieren eine natürlich auftretende „loss-of-function“-Mutation des PCSK9-Gens.

PCSK9-Hemmer als neue Therapieoption für Hochrisikopatienten

Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie, Patienten mit Statinintoleranz oder kardiovaskuläre Hochrisikopatienten erreichen mit einer derzeitigen Standardtherapie häufig nicht die ihnen empfohlenen LDL-C Zielwerte. Daher besteht bei diesen Patienten ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. PCSK9-Antikörper können diesen Patienten helfen, ihre LDL-C-Zielwerte zu erreichen.

PCSK9-Hemmer wirken synergistisch mit einer Statin-Therapie

PCSK9-Inhibitoren wirken sich außerdem positiv auf die Effektivität von Statinen aus: Sie binden PCSK9, das durch die Anwendung von Statinen verstärkt gebildet wird und sorgen so dafür, dass mehr LDL-Rezeptoren auf den Hepatozyten zur Verfügung stehen. Dadurch kann mehr LDL-C aus dem Blut aufgenommen und der LDL-C-Spiegel stärker gesenkt werden.

Wie erfolgt normalerweise die LDL-C-Aufnahme in die Leberzelle und das Recycling des LDL-Rezeptors?

Wie bewirkt PCSK9 eine LDL-C-Erhöhung? Indem es das Recycling der LDL-C-Rezeptoren verhindert.

Wie stoppt ein PCSK9-Inhibitor die Wirkung von PCSK9?

Zum Video "PCSK9-Inhibition zur Senkung des LDL-Cholesterins"

 

Bereits 10 Jahre nach der Entdeckung von PCSK9 konnten PCSK9-Hemmer erfolgreich als Therapieansatz getestet werden

PCSK9-Inhibitoren sind ein Paradebeispiel dafür, wie die genetische Forschung zur Identifizierung eines neuen therapeutischen Ansatzpunktes und zur Entwicklung eines Medikaments geführt hat. PCSK9 und seine Funktion sind erst im Jahr 2003 beschrieben worden. Ausgangspunkt waren DNA-Untersuchungen bei Patienten mit niedrigen Cholesterinwerten. Es wurden seltene „loss-of-function“-Mutationen im PCSK9-Gen nachgewiesen, die mit um 30-40% niedrigeren LDL-C-Spiegeln korrelierten.^5,6 Umgekehrt gibt es auch „gain-of-function“-Mutationen im PCSK9-Gen, die zur Hypercholesterinämie führen.⁷

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